Hàng chục giả thuyết đã được đưa ra giải thích số phận bí ẩn của thủy thủ đoàn và hành khách trên tàu, từ thông thường tới quái dị.

Những giả thuyết kỳ lạ nhất dựa trên số lượng cồn trên tàu. Briggs chưa bao giờ chở loại hàng hóa nguy hiểm như vậy và không tin tưởng nó. Chín barrel thiếu có thể đã tạo ra một đám hơi trong khoang tàu. Nhà sử học Conrad Byers tin rằng Thuyền trưởng Briggs đã ra lệnh mở khoang tàu. Một đám khói hơi mạnh thoát ra và sau đó là hơi nước. Thuyền trưởng Briggs tin rằng chiếc tàu sắp nổ và ra lệnh cho mọi người lên xuồng cứu sinh. Trong khi vội vã, ông đã không kịp nối thuyền cứu sinh với tàu bằng một sợi dây chắc chắn. Gió nổi lên và thổi tàu đi xa khỏi họ. Những người trên xuồng cứu sinh hoặc đã chết đuối hoặc đã trôi dạt trên biển và chết vì đói khát và ánh nắng.

Một giả thuyết tinh vi hơn dựa trên lập luận này được nhà sử học người Đức Eigel Wiese đưa ra năm 2005. Theo ý kiến của ông, các nhà khoa học tại Đại học London đã tạo ra một mô hình khoang tàu theo tỷ lệ để xem xét giả thuyết đám khói bốc lửa sau khi cồn bay hơi. Sử dụng butane làm nhiên liệu và thùng giấy để chứa, khoang tàu được đóng kín và sau đó hơi được đánh lửa. Lực nổ thổi cánh cửa khoang mở tung và làm rung động mô hình theo tỷ lệ, bằng cỡ một chiếc quan tài. Ethanol cháy ở nhiệt độ khá thấp với điểm cháy 13 °C hay 55.4 °F. Chỉ cần một tia lửa nhỏ, ví dụ như từ hai vật kim loại cọ xát vào nhau. Không thùng chứa bằng giấy nào bị hư hại, cũng không có vết cháy xém nào. Giả thuyết này có thể giải thích số lượng hàng vẫn còn nguyên vẹn và vết gãy trên xà tàu, có thể do một trong những cánh cửa khoang hàng. Đám cháy hơi cồn này trong khoang có thể đã khá lớn và có thể đủ để khiến thủy thủ đoàn hoảng sợ để rời tàu nhưng nó không đủ mạnh để để lại dấu vết. Một sợi thừng sờn kéo dưới nước phía sau tàu có thể là bằng chứng cho thấy thủy thủ đoàn vẫn nối dây với tàu hy vọng đám cháy sẽ qua. Con tàu bị bỏ lại khi vẫn căng tất cả các buồm và một cơn bão đã được ghi nhận chỉ một thời gian ngắn sau đó. Có thể sợi dây nối với xuồng cứu sinh đã đứt vì lực kéo quá mạnh. Một con thuyền nhỏ trong bão không thể so sánh được với Mary Celeste.

Một số người đưa ra giả thuyết cho rằng cồn chính là nguyên nhân dẫn tới sự biến mất của thủy thủ đoàn, nhưng với lý do khác. Họ tin rằng thủy thủ trên tàu Mary Celeste đã vào khoang và uống số lượng cồn chứa trong đó, phản bội và giết hại Thuyền trưởng Briggs và sau đó đã đánh cắp một xuồng cứu sinh.

Các giả thuyết khác đưa ra nguyên nhân về một vụ nổi loạn trong thủy thủ đoàn, giết hại vị thuyền trưởng khắc nghiệt Briggs cùng gia đình ông rồi sau đó bỏ trốn trên một chiếc thuyền cứu sinh. Tuy nhiên, không hề có bằng chứng cho thấy Thuyền trưởng Briggs là típ người có thể khiến thủy thủ đoàn của mình nổi loạn. Thuyền phó Albert Richardson và những thủy thủ còn lại đều có lý lịch tốt.

Một giả thuyết khác cho rằng con tàu đã gặp một vòi rồng, một cơn bão kiểu lốc xoáy với một đám mây hình phễu trên biển. Trong trường hợp đó, vùng nước xung quanh tàu có thể, khi bị hút lên trên, tạo cảm tưởng rằng chiếc Mary Celeste đang đắm. Điều này có thể giải thích tại sao chiếc Mary Celeste lại ướt nhẹp khi thủy thủ đoàn chiếc Dei Gratia tìm thấy nó, và một sự sợ hãi ghê gớm của mọi người có thể giải thích vết trầy trên rầm và chiếc la bàn hỏng được tìm thấy, cũng như chiếc thuyền cứu sinh đã mất. Một giả thuyết khác cho rằng một trận động đất trên biển đã khiến thủy thủ đoàn hoảng sợ rời bỏ con tàu. Tuy nhiên, những người đi biển nói chung đồng ý rằng việc rời bỏ con tàu chỉ là một biện pháp cuối cùng.

Một giả thuyết khác cho rằng một trường hợp nhiễm độc ergot đã xảy ra do nguyên nhân từ những chiếc bánh mì trên tàu và có thể đã khiến tất cả những người trên boong tự lao mình xuống biển.

Brian Hicks và Stanley Spicer trong những cuốn sách gần đây đã nêu lên một giả thuyết hoàn toàn hợp lý rằng Thuyền trưởng Briggs đã mở cửa khoang để thông gió khi thời tiết biển đang yên tĩnh. Đám hơi cồn độc hại từ trong khoang có thể đã đầu độc vị thuyền trưởng và thủy thủ đoàn tới mức họ phải rời bỏ tàu để lên xuồng, chỉ nối với tàu bằng một sợi dây không đủ chắc. Nếu sợi dây đứt khi thời tiết thay đổi và do gió thì sẽ dễ dàng giải thích được sự rời bỏ bí ẩn và đột ngột khỏi con tàu với các cánh cửa khoang, cửa sổ mở tung.

Giấy tờ của Abel Fosdyk

Hơn 40 năm sau khi chiếc Mary Celeste được tìm thấy, những giấy tờ và tài liệu thuộc về một người đã chết, có trình độ tên là Abel Fosdyk tuyên bố rằng ông ta đã là một hành khách bí mật trên tàu. Fosdyk cho rằng một ngày, sau một cuộc tranh cãi vui với một thủy thủ về khoảng cách một người có thể bơi được với quần áo trên người, Thuyền trưởng Briggs và thủy thủ đoàn đã nhảy xuống biển, trong khi vợ Thuyền trưởng Briggs và con gái, Fosdyk, cùng hai thủy thủ khác đứng trên một boong đặc biệt để quan sát cuộc vui. Bỗng nhiên, cá mập lao tới tấn công những người ở dưới nước. Những thủy thủ trên tàu chạy lên boong để quan sát rõ hơn, khiến nó đổ sập và hất tất cả xuống biển. Fosdyk, rơi lên một mảnh ván, là người duy nhất sống sót. Không thể lên được tàu, ông đã trôi dạt nhiều ngày trên biển và cuối cùng dạt tới bờ biển Châu Phi. Sợ hãi vì những gì đã trải qua, ông không bao giờ kể lại cho bất kỳ ai. Câu chuyện của Fosdyk chưa bao giờ được chứng minh, và nhiều điều không chính xác (như việc Fosdyk miêu tả các thủy thủ là người Anh) cho thấy đây có thể là chuyện giả mạo.